A primeira catedral iniciou a sua construção no reinado de D. Sancho I que concedeu foral à Guarda a 27 de Novembro de 1199. No reinado de D. Sancho II iniciou-se a construção de um 2º templo . Em 1298 mantinham-se os dois edifícios, não estando o 2º terminado, o que só veio a acontecer só no século XIV (1322), ano em que D. Martinho II se mandou sepultar na capela- mor. Esta edificação foi mandada demolir no reinado de D. Fernando I, por estar no extremo da muralha e impedia a defesa da cidade, por volta de 1370, vindo a ser substituída pela atual sede episcopal.
Os alicerces foram lançados no reinado de D. João I (1385-1433). As obras prolongaram-se durante os séculos XV e XVI. O grande obreiro da fase final da catedral foi o bispo D. Pedro Vaz Gavião (1504-1517), capelão-mor do rei D. Manuel I e prior do Mosteiro de Santa Cruz de Coimbra, cujas armas se encontram espalhadas por todo o edifício. Foi já no reinado de D. João III que se construiu o retábulo da capela-mor, obra dirigida pelo escultor João de Ruão da escola de Coimbra, feito de pedra calcária parcialmente dourada, tendo no centro Nª Senhora da Assunção, padroeira da diocese.
“A Sé da Guarda é uma construção de planta em cruz latina composta por três naves de cinco tramos separados por pilares cruciformes formados por colunas adossadas rematadas por capitéis vegetalistas, do tipo batalhino alguns e manuelino outro, que sustentam a abóbada de cruzaria de ogivas. No exterior, a cobertura utiliza o sistema de terraços e arcobotantes escalonados rematados por pináculos piramidais elegantemente suavizados pela faixa recortada da platibanda.” (folheto do IPAR)
O altar do Santíssimo é obra do escultor João Machado (1862-1925), neo-renascença, executado em pedra calcária de Ançã.